作業実績：ペプチドの受託合成におけるペプチド結合形成の原理

表面上、ペプチド結合の形成 (ジペプチドの生成) は単純な化学プロセスです。これは、2つのアミノ酸成分がペプチド結合（アミド結合）で結合し、同時に脱水されることを意味します。

ペプチド結合の形成は、穏やかな反応条件下でのアミノ酸の活性化です。 (A) カルボキシル部分、2 番目のアミノ酸 (B)、そして求核的に活性化されたカルボキシル部分がジペプチド (A-B) を形成します。 (A)カルボキシル成分が保護されていないと、ペプチド結合形成を制御することができません。直鎖状ペプチドや環状ペプチドなどの副産物が標的化合物 A ～ B と混合する場合があります。

したがって、ペプチド合成中のペプチド結合形成に関与しないすべての官能基は、一時的に可逆的な方法で保護する必要があります。カスタムペプチド合成中にペプチド結合がどのように形成されるかを以下に示します。

ペプチドの受託合成におけるペプチド結合形成の原理

したがって、ペプチド合成、つまり各ペプチド結合の形成は、3 つの凝集ステップで構成されます。

最初のステップは、保護する必要があるいくつかのアミノ酸を準備することです。アミノ酸の両性イオン構造はもはや存在しません。

第 2 ステップは、ペプチド結合を形成するための 2 段階の反応です。最初に N 保護アミノ酸のカルボキシル基が活性中間体として活性化され、次にペプチド結合を形成します。このカップリング反応は、1 段階反応または 2 つの連続反応のいずれかで行うことができます。

第三のステップは、保護基を選択的に除去または完全に除去することです。すべての除去はすべてのペプチド鎖が組み立てられた後にのみ行うことができますが、ペプチド合成を続行するには保護基の選択的な除去も必要です。

10 個のアミノ酸 (Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Sec、および Cys) には選択的保護を必要とする側鎖官能基が含まれているため、ペプチド合成はさらに複雑になります。選択性の要件が異なるため、一時的保護基地と半永久的保護基地を区別する必要があります。

一時的な保護基は、次のステップでのアミノ酸またはカルボキシル官能基の一時的な保護を反映するために使用されます。半永久的な保護基は、形成されたペプチド結合やアミノ酸側鎖を妨げることなく、場合によっては合成中に除去されます。

理想的には、カルボキシル成分の活性化とそれに続くペプチド結合の形成 (カップリング反応) は、ラセミ化や副生成物の形成がなく、高収率を得るためにモル反応物が適用されることなく迅速な反応である必要があります。残念ながら、これらの要件を満たすことができる化学カップリング法はなく、実際の合成に適したものはほとんどありません。

ペプチドの受託合成におけるペプチド結合形成の原理

ペプチド合成中、さまざまな反応に関与する官能基が手動中心に結合されることが多く (グリシンは唯一の例外です)、回転の潜在的なリスクがあります。

ペプチド合成サイクルの最終ステップは、すべての保護基を除去することです。保護基の選択的除去は、ジペプチド合成における保護基の完全な除去に加えて、ペプチド鎖の伸長にも重要です。

合成戦略は慎重に計画する必要があります。戦略的な選択に応じて、N はα-アミノ保護基またはカルボキシル保護基を選択的に除去できます。「戦略」という用語は、個々のアミノ酸の縮合反応の順序を指します。一般に、プログレッシブ合成とフラグメント凝縮には違いがあります。

ペプチド合成 (「従来の合成」とも呼ばれます) は溶液中で行われます。ほとんどの場合、ペプチド鎖の段階的な伸長は、ペプチド鎖を使用してより短いフラグメントを合成することによってのみ合成できます。より長いペプチドを合成するには、標的分子を適切なフラグメントに分割し、C 末端での分化の程度を最小限に抑えることができるかどうかを確認する必要があります。

個々のフラグメントが徐々に組み立てられた後、目的の化合物が結合されます。ペプチド合成の戦略には、最適かつ最適な保護フラグメントの選択が含まれ、ペプチド合成の戦略には、最も適切な保護基の組み合わせと最適なフラグメントカップリング法の選択が含まれます。